Мастерская по Метаигре-2009 (осень)

Вадим ГОВОРУН  (http://www.ripcm.org.ru/2/2_1/2/)

  Часть интервью - отсюда http://strf.ru/science.aspx?CatalogId=222&d_no=11782

Значит, ничего сверхъестественно нового в медицинских нанобиотехнологиях по отношению к предыдущим периодам придумывать не следует. Всё равно существует три крупных раздела: это диагностика, методы лечения и профилактика. Есть такое жаргонное понятие — «наномедицина». Но на самом деле у этого термина очень простой смысл: использование технологических достижений в медицине. Если они идут с приставкой «нано», получается наномедицина. Медицину как таковую, как явление, как административный способ управления здоровьем граждан никто ещё не отменял и в ближайшее время не отменит. Поэтому выделяют три крупных раздела: диагностика (о ней я буду говорить в основном, потому что здесь уже есть довольно яркие примеры), [профилактика и] лечение. Из экономических целей, из соображений того, что популяция «золотого миллиарда» на Земле стремительно стареет, речь идёт о массированных профилактических шагах, способных как можно дольше сохранять хорошее качество жизни. Может быть, даже увеличивать её время [и время, когда] человек остаётся трудоспособным, и т.д.

В диагностике есть несколько крупных разделов. Начну с самого сложного для этой аудитории — это раздел, который посвящён декодированию биологических текстов. К биологическим текстам относятся, по существу, все высокомолекулярные соединения, которые есть в живой материи: нуклеиновые кислоты, белки и другие полимеры, которые так или иначе входят в состав материи. Как и отмечено здесь, в основных направлениях, одна из самых крупных и бурно развивающихся технологических платформ — это платформа, связанная с декодированием последовательности нуклеиновых кислот. Очевидно, потому, что человечество научилось активно манипулировать с этим родом молекул, и здесь есть большие ожидания, что нанотехнологии существенно изменят стоимость, скорость и эффективность секвенирования.

Почему это важно? Потому что на самом деле многие вопросы по инфекционному патогенезу, патогенезу слабо определённых генетических заболеваний так или иначе связаны с ДНК. И когда мы говорим о теориях предрасположенности, новых инфекционных факторах, о дрейфе известных инфекционных агентов (вирусов или бактерий), мы имеем в виду то, что наиболее простым и дешёвым способом для реализации диагностики будут являться методы быстрого чтения последовательности нуклеиновых кислот. Что здесь сделано? Довольно давно, три-четыре года назад, объявлен конкурс на то, чтобы геном человека стоил тысячу долларов. Это хорошо известный факт. Технология в этом направлении развивается весьма бурно, и уже сегодня геном человека стоит не тысячу, не 20 тысяч долларов, а 20 миллионов — по сравнению с тем, когда был секвенирован первый синтетический геном — он стоил три миллиарда. Происходит бурное и быстрое падение цен, использование нанотехнологических приборов (нанопоры, наношарики, наноразмерные частицы) для фракционирования ДНК, для чтения, формируется целое направление, которое можно обозначить «лаборатория на чипе», это общее понятие, но на самом деле для чтения нуклеиновых кислот оно также применимо.

Первый крупный диагностический блок и в то же время платформа — комплекс биотехнологических и биоинформационных методов, обусловленный развитием нанотехнологий и их приходом в биологию (биотехнологию); он направлен на то, чтобы более эффективно и быстро работать с нуклеиновыми кислотами, в частности декодировать их. Аналогичным образом происходит развитие диагностики других макромолекул. На втором месте стоят белки. Несмотря на то, что это довольно тяжёлая задача, к настоящему времени всё протеомное сообщество смогло идентифицировать 5-10 тысяч белков, присутствующих в человеческом организме, и на это понадобилось восемь лет, потому что консорциум существует уже не первый год. Тем не менее, многие традиционные факторы сдерживания или внедрения их для диагностики ранних стадий развития онкологических, сердечно-сосудистых заболеваний сопряжены с тем, что стоимость определения маркёров независимо такова, что она не может быть внедрена в практику.

Поэтому внедрение многопараметрического анализа (то, что в простонародье называется понятием, которое у всех на слуху — «биочипы», но на самом деле — те или иные схемы решения, позволяющие анализировать белки как маркёры заболеваний в одной пробирке с использованием частиц, поверхностей, комбинации этих двух направлений, комбинации микрофлюидных технологий, частиц и известных антител к этим факторам) видится на ближайшие пять лет как интенсивно развиваемая область, безусловно, способная принести некие новые знания — и способная вывести диагностику заболеваний на абсолютно другой уровень. Причём идеология, которая довлеет в этом направлении, очень простая. Все понимают, что работа с концентрациями ниже атомолярного уровня (или фемтомолярного уровня) чрезвычайно методически трудна, поэтому люди пытаются использовать неспецифические факторы, их комбинации для определения специфических процессов. Последние два-три года количество публикаций, где достигнуты определённые успехи для ранней (это значит первой) стадии в онкологии, растёт существенно больше, нежели это было в предыдущее время. Повторяю, это стало возможным просто потому, что многие довольно простые и не сегодня появившиеся в технологии приборы, устройства и элементы стали использоваться в биотехнологии.

Третьим параметром в диагностике, который можно условно отнести к нанобиотехнологиям, является наличие мониторирующих устройств, которые будут совмещены с организмом. До сих пор я говорил об экстракорпоральных устройствах — они отделены от человека, по крайней мере, сегодня. Для диагностики нужно взять пробу, вынести её в лабораторное помещение, там обработать и потом уже с ней работать. Но есть мощное направление — так называемое неинвазивное или малоинвазивное, где размеры диагностических «роботов» составляют микроны. Пока они способны анализировать единичные параметры, самые основные — pH крови или других сред организма, концентрацию глюкозы. Миниатюризация техники, её совместимость с внутренней средой организма делает это направление довольно перспективным. Развитие инвазивного направления и создание того, что в научной литературе называется «киборг», некого гибрида между человеческим телом и внесёнными датчиками, способными адекватно, в режиме online регистрировать большое количество физиологически важных параметров, а также, возможно, в дальнейшем производить дозирование препаратов, стимулирование деятельности сердечной мышцы, если это необходимо, и т.д. Такие химерные системы — когда развивается и материаловедение, и микроэлектроника, и сенсорная технология (большинство систем, которые всё-таки совместимы с организмом — это биосенсоры, химические сенсоры) — выглядят достаточно перспективными и развиваются во всём мире.

Ещё одно из направлений, которое у нас слаборазвито, — это биомэмсы, т.е. системы, соединяющие в себе свойства биологических объектов и объектов, которые проистекают из микроэлектроники. Оптоэлектронные системы, оптомеханические, электромеханические системы микронного или субмикронного уровня нужны для того, чтобы существенно миниатюризировать диагностическое направление в двух вариантах: направлении, которое связано с взаимодействием с внутренними системами организма, и направлении, связанном с лабораторной диагностикой. Одна из основных инструментальных платформ в нанобиотехнологии — это существенная, может быть, революционная миниатюризация тех устройств, которые мы привыкли видеть на столе невооружённым взглядом, манипулировать руками и т.п. Если мы посмотрим на эту тенденцию, то одна из существенных инноваций последнего времени — это переход на микрофлюидные технологии, где биологи работают с устройствами, имеющими каналы в 50, 10, 1 микрон, со своими клапанами, со своими устройствами подачи жидкости, со своими анализаторами, встроенными в них. Переход к системам, которые абсолютно интегрированы и автономны (они не требуют труда оператора), это раз. Второе — это выход данных систем за рамки научных лабораторий и постепенный их перевод в лоно использования в медицинской диагностике.

Если мы говорим о платформах, которые присущи медицинской нанобиотехнологии, то тут следует сказать вот о чём. Я условно делю на три части. Первое: живая нанобиотехнология. Я об этом скажу в разделе, посвящённом лечению, потому что там используются вироидные частицы, которые построены на основе бактерий и отдельных белков — это попытка человека скопировать многие структуры и функции, присущие живым организмам, выделив что-то из этих организмов и потом воссоздав это путём естественного процесса, который называется «самосборка». Второе: полусинтетическая нанотехнология. Она более-менее развита, потому что здесь существуют гибриды (я о них уже говорил), это антитела с наночастицами, какие-то сенсоры природного или искусственного происхождения, которые помещены в микрофлюидные системы, производимые человеком или роботами, и т.д. Третье (об этой части нет публикаций, она мало достижима или недостижима вовсе): полное воссоздание аналогов живых систем — клеток или их функций, копирование, сборка или использование в качестве диагностических или лекарственных соединений. Об этом много говорят, все сайты, посвящённые нанобиотехнологиям, пестрят футурологическими прогнозами, но специалисты оценивают время достижения подобного уровня в 15-50 лет. Возможно, придётся потратить гораздо больше времени, потому как сегодня не достигнуто даже понимание того, насколько плотно в живой системе упакована информация. И в связи с этим я хочу для биологов привести такой пример: сагиттальный разрез кишечной палочки составляет всего два микрона, геном кишечной палочки, который имеет средний размер четыре миллиона пар оснований, в формальной информационной шкале имеет всего девять мегабит. На самом деле, количество информации, которое превышает, по самым скромным оценкам то, что накоплено человечеством и хранится на всех электронных носителях. Сюда следует отнести определённое количество реакций, которое происходит в клетке: химических реакций, взаимодействия между белками и т.д. Сложность живых систем на сегодняшний день представляется экстремально высокой, и нет полного понимания того, как всё это должно происходить.

Хотя наиболее дерзкие умы (это тоже относится к области платформы) пытаются воспроизвести живое, то есть, по существу, повторить тот опыт, который когда-то обсуждался при возрождении гомункулуса. Сюда нужно отнести две группы американских учёных. Это группа Джорджа Черча (George M. Church) и Крейга Вентера (Сraig Venter). У Вентера существует подход, который заключается в том, чтобы копировать микоплазму, то есть химическим образом синтезировать геном, а затем путём несложных манипуляций вставить его в клетку, которая лишена этого генома, и заставить его жить. Второй подход абсолютно синтетический: группа Черча из Гарвардского университета пытается, эмпирически или теоретически определив количество генов, необходимых для репликации, сделать химическим образом также геном, но другим способом; и затем с помощью химии высокомолекулярных соединений — созданием специальных визикул — пытаться втиснуть туда химический геном и получить некую жизнь уже без какого-либо использования живых систем. Идея воспроизводства является тем мостиком, который на самом деле лежит между сегодняшним уровнем медицинских нанобиотехнологий и тем, что будет в ближайшие пятьдесят лет.

Теперь о лечении. Здесь всё гораздо проще, потому что одна из проблем лечения, которая широко обсуждается на разных форумах, обзорах и предсказаниях футурологов, всё, что связано с медицинскими нанотехнологиями, заключается в простой штуке. Наноразмерные частицы или образования для устройства способны проникать через гематические барьеры в организме, проникать в те области человеческого тела, которые труднодоступны для традиционных медикаментозных вмешательств. Если этим частицам придать определённую направленность транспортировки, то есть, сделать её адресной (а это основная проблема современной тяжёлой фармакологии, то есть фармакологии тяжёлых средств, которая достаточно токсична для организма), тогда может получиться, что на самом деле эффективность использования так называемых нанолекарств может быть существенно выше. Здесь, как и в предыдущем разделе, присутствуют самые разнообразные технологические платформы или приёмы, безусловно, используются сильно изменённые вирусные частицы как инструменты доставки, их называют наночастицами и т.д. Это в большей мере дань моде, потому что это хорошо известный и давно известный факт. Но существенным образом развивается альянс между достижениями высокомолекулярной химии, в частности химии дендримеров и тем, что принято называть современной медицинской биотехнологией. Это приготовление конъюгатов, например, между антителами и современными дендримерами для обеспечения их большей эффективности. Это создание частиц с магнитными свойствами для их адресации с лекарством в нужный орган после проведения инструментальной диагностики. Это всевозможные лекарства, которые построены на липосомах. Здесь можно упомянуть и отечественные достижения: под руководством академика Арчакова сделан фосфолип — липосомальный препарат на основе фосфолинхолина, который сам по себе обладает высокой активностью, но также ещё является и носителем для других физиологически активных соединений. Кроме этого, есть несколько корпораций, которые просто занимаются модифицированными липидами, и липосомальная тематика или мицелярная тематика выглядит в этом отношении довольно актуально.

Что здесь требуется нового по отношению к тому, что существует? Требуется развитие новых алгоритмов тестирования подобного рода средств, потому что в отличие от диагностики, по крайней мере, которая происходит вне тела человека, никто пока не знает и не изучал серьёзно аспекты, связанные с безопасностью, применительно к лекарствам нового поколения. Возможно, это излишние страхи, переживания. С другой стороны, использование наночастиц, использование дендримеров, использование других носителей или доставщиков, использование лекарств, которые определённым образом мобилизованы, может вызывать серьёзные осложнения; и нет пока ни метрологической, ни фармакологической чёткой базы, чтобы всё это испытывать. Конечно, обсуждаются вопросы, связанные с замещением сначала клеток, затем тканей, а потом и органов. Но это реально выглядит довольно традиционно, исторически развивающееся направление, поскольку тканевая клеточная терапия записана в основные направления развития, почти [как] в программе XXV съезда КПСС, и здесь скорее внимание будет уделяться другим вопросам и аспектам — вопросам, связанным с контролем. Получение клеточных линий или иммортализованных стволовых клеток, их инъекция или трансплантация в организм человека не выглядит на сегодняшний день абсолютно спорной с точки зрения не только этики, но и с точки зрения безопасности индивидуума, который подвергается подобного рода манипуляции. Развитие первого направления связано с диагностикой, с увеличением диагностической мощности, оценкой мутационного фонда геномов тех клеток, которые будет пересажены, и антигенного фона. Это те технологии, когда диагностические технологии будут соединяться с будущей медициной в области развития клеточных технологий, пересадки клеток, использования их как возможных прототипов органов тканей для замещения дефектных функций организма. Все знают, что проблема трансплантации органов довольно тяжёлая проблема, доноров катастрофически не хватает, листы ожидания очень большие. И большие надежды связываются с тем, что эту проблему можно решить искусственным путём, путём взятия клеточного материала от самого индивидуума, его хранения и в случае необходимости использования для целей трансплантации.

Таким образом, в медицине можно сегодня выделить в области нанотехнологий две существенные проблемы. Это проблема использования химерных соединений для доставки, для адресации, для повышения эффективности и для стабилизации тех или иных препаратов, речь идёт не об органике, а о ферментативных препаратах, антительных препаратах и т.д. Это довольно старая история, форма многих рекомбинантных белков на рынке с конца 90-х годов прошлого столетия. Это раз. Второе — развитие клеточных технологий в комплексе с первым диагностическим блоком, который позволит эти клеточные технологии сделать более безопасными для применения. Сегодня применение этих технологий заканчивается неким эмпирическим опытом, такого серьёзного контроля за тем, как это происходит, не существует.

Наконец, превентивная медицина. Это киборги и генетическая паспортизация населения, это процессы, которые связаны с бурным и довольно эффективным развитием платформ. Чем дешевле услуга, тем возможнее становится скринирование населения по большому количеству параметров и признаков. Параллельно с этим вырабатываются алгоритмы и интерпретация этих параметров. Это тоже не очень тривиальная задача. А отынтерпретировать сегодня в клинике больше трёх-четырёх параметров, слабо отклоняющихся от нормы (где норма представлена средним значением с тремя сигмами, то есть, плюс-минус в три раза), не так просто, тем не менее, эти алгоритмы довольно быстро развиваются тоже просто в связи с тем, что накаливается фактологический материал. Превентивная медицина кажется наиболее перспективной с точки зрения life science и развития системы здравоохранения, потому что она позволит или позволяет экономить большое количество денег, связанных с издержками на лечение. Здесь прямой конфликт с фармой, которая заинтересована в том, чтобы больных было больше и чтобы они болели долго, но не умирали. Но, тем не менее, все более-менее развитые государства тратят на развитие технологии превентивной медицины значительные средства, в том числе, это касается и нанотехнологических платформ. Потому что здесь используются все те приёмы, которые были упомянуты в первых двух блоках: это и диагностика (желательно либо ранняя диагностика, либо диагностика пограничных состояний, либо профилактическая диагностика); это использование препаратов для компенсации слабых функций организма, либо для резервирования этих функций, для предохранения определённых функций от поражения; это ещё и on-line диагностика, способная предотвратить или вовремя диагностировать те причины, которые являются причинами преждевременной смерти или каких-то других тяжёлых потерь, имеющих не только социальное, но и экономическое значение. Спасибо.